Aula 2
Abordagem atual do tratamento da leishmaniose visceral
A leishmaniose visceral é uma doença infecciosa, geralmente de evolução crônica, causada por protozoários do complexo Leishmania donovani, e seu tratamento adequado é essencial tanto para a recuperação do paciente quanto para o controle da transmissão. O tratamento deve ser considerado uma estratégia coletiva de saúde pública, sendo indicado também para casos assintomáticos em áreas endêmicas. Além das estratégias de tratamento, o controle de reservatórios infectados também é um importante alvo para a saúde pública.
No Brasil, o Ministério da Saúde define os esquemas terapêuticos segundo critérios clínicos, epidemiológicos e laboratoriais. Nesta aula, vamos conhecer as drogas utilizadas, os esquemas terapêuticos propostos e os fatores que influenciam a escolha do tratamento.
OBJETIVOS:
Ao final desta aula, esperamos que você seja capaz de:
- Descrever o diagnóstico clínico e o racional, drogas e esquemas utilizados, eficácia e segurança do tratamento atual da leishmaniose visceral;
- Discutir o diagnóstico clínico e perspectivas e ensaios clínicos realizados associando imunoterapia e quimioterapia na leishmaniose visceral.
O que é a Leishmaniose visceral (LV)
É uma doença infecciosa, geralmente de evolução crônica, causada por protozoários do complexo Leishmania donovani. É importante salientar que nem todas as pessoas infectadas por essas espécies desenvolvem a doença, ou seja, evoluem com infecção denominada assintomática. No Brasil, na Europa e no norte da África, a leishmaniose visceral é causada, principalmente, pela espécie denominada de Leishmania infantum, anteriormente denominada de Leishmania chagasi, enquanto a leishmaniose visceral encontrada no Sudeste da Ásia (Índia e Bangladesh) e no Sudão é devido à Leishmania donovani.
Distribuição de casos autóctones de Leishmaniose Visceral segundo municípios
A leishmaniose visceral, no passado, era basicamente de ocorrência rural, principalmente, nas regiões nordeste e norte do Brasil. No entanto, nos últimos 30 anos, com a migração populacional brasileira de áreas rurais para áreas urbanas sem infraestrutura, a doença se disseminou para regiões urbanas e periurbanas de capitais do nordeste, como Teresina, Natal e Fortaleza; assim como para cidades do sudeste e centro-oeste, como Belo Horizonte, em Minas Gerais, Araçatuba, em São Paulo, e surtos importantes em Campo Grande, em Mato Grosso do Sul.
Atualmente, todos os estados brasileiros já fizeram notificação de leishmaniose visceral autóctone. Importante aspecto da manutenção das áreas endêmicas é que os cães são os principais reservatórios do patógeno em áreas urbanas e periurbanas, e apresentam na sua pele e no sangue um nível elevado de parasitas, o que facilita sua transmissão para os vetores. Outro fato importante está relacionado com a existência de transmissão vertical de Leishmania na população canina, o que mantém o patógeno circulante em uma determinada área endêmica.
O Brasil responde pela maioria dos casos de leishmaniose visceral nas Américas. A doença é endêmica em todo país, mas a região Nordeste permanece com o registro de maior número de casos.
A doença se caracteriza, geralmente, pelo caráter crônico e intensa morbidade, com letalidade em aproximadamente 5% dos casos. O risco de infecção e de adoecimento está relacionado com fatores socioeconômicos. Tradicionalmente, as áreas endêmicas estão localizadas em bairros onde reside a população de baixa renda. A leishmaniose visceral no Brasil costumava ser uma doença prevalente em crianças; no entanto, nos últimos 25 anos, a doença passou a ser encontrada, principalmente, entre adultos. Fatores relacionados a essa mudança podem estar conectados à melhora nutricional nas crianças e à maior taxa de vacinação.
Pacientes em fase aguda de Leishmaniose visceral
Apresentação clínica da Leishmaniose visceral
A Leishmania infantum, o agente etiológico da leishmaniose visceral no Brasil, causa uma doença progressiva que cursa com sintomas como astenia, palidez, emagrecimento, febre, aumento do volume abdominal em virtude de visceromegalias, como baço e fígado, e em alguns casos com linfoadenopatia.
Glossário
• Astenia: uma fraqueza orgânica, porém sem perda real da capacidade muscular
• Visceromegalias: aumento do tamanho de órgãos internos, como fígado, baço, rins ou coração. Este aumento pode ser devido a diversas causas, incluindo doenças infecciosas, inflamatórias, metabólicas ou tumores.
• Linfoadenopatia: aumento dos gânglios linfáticos, que são estruturas do sistema imunológico responsáveis por filtrar a linfa e combater infecções.
Esses protozoários são transmitidos, no Brasil, mais comumente pela picada de mosquitos (flebótomos) Lutzomyia longipalpis. No entanto, existem outras espécies de Lutzomyia que têm capacidade de transmissão. Os flebotomíneos são extremamente abundantes em toda a América Latina e este fato tem resultado na expansão da leishmaniose visceral e no aparecimento de novas áreas endêmicas para a doença, não somente em áreas geográficas brasileiras, como o Sul do Brasil, como também para países como Argentina e Uruguai.
Áreas endêmicas no Nordeste
Áreas endêmicas Centro-Oeste
O quadro de sintomas reflete o desarranjo metabólico e imunológico durante a infecção. Clique nos cards e saiba mais sobre os sintomas que os pacientes tendem a apresentar:
Anemia
Importante diminuição da quantidade de células vermelhas e baixo nível de hemoglobina no sangue
Leucopenia
Diminuição no número de leucócitos no sangue, é uma alteração hematológica comum na LV, também conhecida como calazar. Cerca de 75% dos pacientes apresentam esse sintoma.
Plaquetopenia
Redução do número de plaquetas no sangue. Este distúrbio pode ser grave e levar a hemorragias severas. A evolução da infecção resulta em fatores que diminuem a produção de células pela medula óssea.
Alterações Hepáticas
Alterações importantes na função hepática, com diminuição da biossíntese de colesterol, alterações de transaminases, aumento de proteína C-reativa (PCR), diminuição da biossíntese de albumina.
Diagnóstico
O diagnóstico da leishmaniose visceral humana envolve, principalmente, a apresentação clínica, exames laboratoriais incluindo bioquímica plasmática e hematologia, e exames mais direcionados que incluem confirmação parasitológica, que é realizada por achados em material colhido por aspirado da medula óssea, e exames imunológicos.
A suspeita clínica de leishmaniose visceral deve ser sempre levantada em pessoas oriundas de áreas endêmicas, ou com histórico de viagens para áreas endêmicas, quando na presença de sinais e sintomas indicados anteriormente. É importante lembrar que a presença de imunossupressão como HIV pode alterar os achados imunológicos e bioquímicos e uma cuidadosa investigação deve ser realizada. Portanto, o diagnóstico de leishmaniose visceral baseia-se em:
A visualização direta do parasita via microscopia (após coloração de Giemsa) ou cultura de amostras de tecidos (baço, medula óssea ou aspirados de linfonodos) tem sido o diagnóstico padrão ouro. A aspiração do baço é feita apenas em algumas situações na Índia. O risco de acidentes, com sangramentos importantes, tem resultado na diminuição do uso de aspirado esplênico. No Brasil, o diagnóstico parasitológico direto é feito em amostras colhidas de medula óssea e, em algumas situações, após biópsias de tecido e identificação de formas amastigotas. A sensibilidade do exame parasitológico medular é de 53%–86%. A leishmaniose visceral humana no Brasil pode cursar com microlinfoadenopatia, muitas vezes de extrema dificuldade para aspiração; entretanto, no Sudão, a punção de linfonodo é frequente.
ELISA ou imunocromatográfico, baseado na proteína recombinante K39 foi um grande avanço para o diagnóstico da leishmaniose visceral. Os pacientes com Leishmaniose visceral cursam com proliferação policlonal de células B e produção exacerbada de anticorpos. A proteína K39 contém 39 aminoácidos originários de uma região de cinesina altamente conservada de uma cepa brasileira de Leishmania infantum, já que a proteína recombinante apresenta várias repetições desta sequência, aumentando assim a possibilidade de detecção dos anticorpos. Este exame tem uma sensibilidade de 95% e especificidade de 92% e está disponível no Brasil. Há relatos de menor sensibilidade para algumas regiões do nordeste brasileiro e, em alguns casos de pessoas com leishmaniose visceral-HIV, deve-se ter atenção, pois 30% destes têm sorologia falso-negativa, em função da diminuição da resposta humoral.
Os testes moleculares, embora estejam disponíveis em várias localidades, ainda não estão disponíveis para uso clínico no Brasil.
O diagnóstico de LV em pacientes imunocomprometidos (particularmente pacientes com HIV) pode ser desafiador em virtude de apresentações atípicas, parasitas presentes de forma disseminada (por exemplo, úlceras intestinais, orais). Por sua vez, os testes sorológicos tendem a ser menos sensíveis em pacientes imunocomprometidos. Portanto, resultados negativos devem ser interpretados com cuidado e a história epidemiológica deve ser cuidadosamente averiguada.
Veja na tabela abaixo um panorama de métodos/marcadores para o diagnóstico de leishmaniose visceral:
| Leishmaniose visceral | Infecção Sintomática | Infecção Assintomática |
|---|---|---|
| Manifestações Clínicas | Ausentes | |
| Sangue Periférico | Baixo número de hemácias, leucócitos e de plaquetas. | Série de sangue periférico normal. |
| Bioquímica | Albumina baixa e globulinas elevadas; TGO e TGP elevadas, Proteína C reativa elevada. | Sem alterações. |
| Sorologia anti-leishmania (rK39) | Positiva em 95% dos casos. | Geralmente negativa, mas positivo se recente soroconversão. |
| qPCR para L. infantum | Positivo em 98% dos casos. | Geralmente negativo, mas positivo se recente soroconversão. |
| Teste de Montenegro * | Negativo. | Geralmente positivo. |
| Aspirado de medula óssea | Positivo em 80% dos casos. | Não realizado. |
| Espécies de Leishmania (Novo Mundo) | Principalmente L. infantum, mas há relatos esporádicos de Leishmania amazonensis. | L. infantum. |
| Produção de IFN e TNF após estímulo de células sanguíneas com | Presente em baixas concentrações. | Presente em alta concentração. |
A seguir, apresentaremos as principais opções terapêuticas e suas indicações, dosagens e efeitos adversos na leishmaniose visceral humana (clique em cada uma delas e saiba mais).
Imunoterapia
Não há ainda ensaios clínicos para tratamento da leishmaniose visceral em humanos com imunoterapia. Estudo realizado na Índia no final da década de 90, mostrou efeito protetor da adição de interferon gama em pacientes que não eram responsivos a antimonial pentavalente.
Conclusão
Nesta aula, discutimos as diferentes apresentações clínicas da leishmaniose visceral e as opções terapêuticas disponíveis, destacando as limitações das abordagens tradicionais e as novas perspectivas, como o uso da imunoterapia. É importante lembrar que a escolha do tratamento deve considerar o tipo clínico da doença, a espécie envolvida, a presença de comorbidades e o acesso às diferentes opções terapêuticas.
• Exercício de fixação
No manejo da leishmaniose visceral, a escolha do esquema terapêutico precisa equilibrar eficácia e segurança, considerando idade e comorbidades. Qual esquema é mais apropriado e seguro para um idoso com leishmaniose visceral?